20世紀(jì)60年代,在嗜肝病毒領(lǐng)域,人們先后發(fā)現(xiàn)了甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒,也發(fā)現(xiàn),有些疑似因輸血感染患上肝炎的患者血液中查不到乙肝病毒抗原,并且此類患者數(shù)量越來越多。
醫(yī)生們把這種輸血后未知病毒引起的肝炎稱為輸血后“非甲非乙型肝炎”。這個“隱匿殺手”和他的兄弟乙肝病毒一樣,特別偏愛癮君子、母嬰、輸血者等,借助輸血、毒麻藥品、污染的醫(yī)療器械混入血液中,隨血液進(jìn)入肝臟,到達(dá)目的地,在肝臟繁衍生息。與乙肝病毒不一樣的是,他并不存在與肝細(xì)胞共生的免疫耐受期,只要病毒存在,就有感染。但是人體對他的反應(yīng)比較弱,人體免疫功能并不能很好攻擊,所以感染后人類絲毫未能察覺,甚至在體內(nèi)生息繁衍十余年才被發(fā)現(xiàn),被發(fā)現(xiàn)時往往肝臟已經(jīng)“一片狼藉”。
科學(xué)家們先是對肝炎患者的血液進(jìn)行了檢查,試圖發(fā)現(xiàn)他們血液中病毒抗原或抗體成分。隨后人們嘗試使用電子顯微鏡、人工培養(yǎng)和免疫學(xué)等多種方法尋找病毒,均以失敗告終。直至1989年,美國科學(xué)家利用一種新的技術(shù)手段——分子生物學(xué)方法,終于找到了這種引起輸血后“非甲非乙型肝炎”的病毒基因。由于這種病毒是人類發(fā)現(xiàn)的繼甲型肝炎病毒和乙型肝炎病毒后的第三種專門感染人類肝臟的“嗜肝病毒”,因此被命名為丙型肝炎病毒。
隨后丙型肝炎病毒的老底被進(jìn)一步挖清,病毒的結(jié)構(gòu)、復(fù)制方式、體外培養(yǎng)等被發(fā)現(xiàn)。2011年針對丙肝病毒精準(zhǔn)打擊的“基因?qū)?rdquo;——直接抗病毒藥物(DAAs)問世,丙肝病毒的感染情況或?qū)⒂瓉頂嘌率降南陆??實現(xiàn)天下再無丙肝,基本上等同于消除一個種族,這條路并不好走,除了有好的精準(zhǔn)打擊武器,還需要匯聚各方面的力量。
撲滅丙肝的四個維度:患、醫(yī)、藥、衛(wèi) 一個案件的告破,往往離不開熱心群眾的警覺與舉報、小區(qū)街道的治安聯(lián)防、刑偵人員的精準(zhǔn)追捕和政府的大力支持。全面追捕丙肝這個連環(huán)殺手,肯定需要我們多方面的同力協(xié)作,筆者認(rèn)為大致分四個維度來。
患:
這里的患不僅僅包括已確認(rèn)的現(xiàn)癥感染者,還包括已感染但未篩查出來的患者以及容易感染HCV的高危人群,未被感染的需要做好預(yù)防措施,防止被“丙肝”盯上。
首先,需要給患者科普的是丙肝的傳播途徑。丙肝的主要傳播途徑有:血液傳播、經(jīng)破損的皮膚黏膜傳播、性傳播、母嬰傳播和其他傳播途徑。
血液傳播途徑自從1993年對獻(xiàn)血員篩查丙肝抗體后,該傳播途徑已得到明顯控制,但是大量輸血和血制品仍有可能感染丙肝,因為部分患者產(chǎn)生丙肝抗體時間較長,或者甚至無法產(chǎn)生抗體。
經(jīng)破損的皮膚黏膜傳播是目前最主要的傳播途徑之一,具體包括:共用注射器或針頭注射藥品或毒品,未經(jīng)消毒的牙科器械和內(nèi)鏡、侵蝕性操作、針灸等;此外共用剃須刀、紋身、打耳環(huán)孔也是潛在的傳染途徑。
任何經(jīng)血液傳播的疾病都能通過性傳播,與HCV感染者性交或者有多個性伴侶或男男性行為者危險性較高,同時伴有其他性傳播疾?。ㄓ绕涫荋IV)的患者感染風(fēng)險更高。
與乙肝一樣,丙型肝炎也可以母嬰傳播,丙肝陽性的母親傳染給新生兒的危險性為2%。最后,仍有部分散發(fā)性HCV感染者的傳播途徑不明。
其次,有了對傳播途徑的了解,我們大致可以知道哪些是HCV感染的高危人群。
1993年前有輸血史或使用血制品史者
靜脈吸毒者
具有醫(yī)源性暴露史,包括外科手術(shù)、透析、不潔口腔診療操作、器官移植等
具有職業(yè)或毒品其他原因(紋身、穿孔、針灸等)所致針刺傷史
具有高危性行為史,如有多個性伴侶或男男性行為者
HCV感染者的性伴侶及家庭成員
HIV感染者
HCV感染的母親所生的子女
同時,不需要過于恐慌的是,接吻、擁抱、噴嚏、咳嗽、食物、飲水、共用餐具和水杯、無皮膚粘膜破損接觸及其他無血液暴露的接觸情況下一般不傳播HCV。知曉了傳播途徑和高危人群之后,人們就應(yīng)該知道合理規(guī)避的措施,如不共用注射器、性交時戴避孕套、到正規(guī)牙科診所就診、愛美的小伙伴在穿耳洞、紋身、紋眉的時候選擇消毒合格的機(jī)構(gòu)...
中國HCV感染相關(guān)肝癌的發(fā)生率呈上升趨勢。對于現(xiàn)癥感染者,毫無疑問,需要及早治療。
最后,患者需要做的是:早篩查、早診斷、早治療。
醫(yī):
患者的力量在疾病面前是很有限的。消除丙肝,醫(yī)護(hù)工作者應(yīng)站在第一線,我們需要首先做好的是診斷、治療和隨訪。
常見丙肝病毒引起的肝內(nèi)表現(xiàn)如肝炎、肝硬化、肝癌,對于廣大消化和肝病醫(yī)生已經(jīng)不再陌生;肝外表現(xiàn)如冷球蛋白血癥、腎小球腎炎、結(jié)節(jié)性多動脈炎、慢性蕁麻疹等多樣,但相對少見,筆者后續(xù)對丙肝肝外表現(xiàn)單獨做一篇論述。我們先來看我們常用的檢測手段——三駕馬車。
HCV血清學(xué)檢測和HCV RNA定量檢測
基因型和耐藥相關(guān)基因檢測
肝纖維化無創(chuàng)性診斷
HCV血清學(xué)檢測和HCV RNA定量檢測主要回答丙肝病毒感染狀態(tài)的問題。丙肝病毒抗體(抗HCV)是一個初篩實驗,感染后4-32周逐漸出現(xiàn),丙肝病毒被清除后仍可持續(xù)存在數(shù)年。HCV-RNA定量檢測既是確診丙型肝炎感染的依據(jù),也是是評估抗病毒藥物療效的重要指標(biāo)。HCV-RNA是丙肝病毒復(fù)制的指標(biāo),丙肝病毒被清除后,HCV-RNA會檢測不到。丙型肝炎病毒指標(biāo)檢測的臨床意義如下表。
基因型和耐藥相關(guān)基因檢測主要涉及治療方案的制定。隨著泛基因型DAA(直接抗病毒藥物)應(yīng)用,基因型對方案選擇的作用有可能逐漸不那么重要,2018WHO指南甚至推薦治療前無需基因型檢測。耐藥相關(guān)基因檢測主要檢測有無治療靶點耐藥相關(guān)突變位點。
肝纖維化無創(chuàng)性診斷主要幫助判斷是否存在肝硬化或纖維化,以及用于療效和預(yù)后的評判。主要有血清學(xué)的APRI評分、瞬時彈性成像和影像學(xué)檢查。成人中APRI評分>2,預(yù)示患者已經(jīng)發(fā)生肝硬化。肝硬度測定值(LSM)≥14.6kPa診斷為肝硬化。
關(guān)于治療:在DAA(直接抗病毒藥物)上市以前,PR(聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林)治療一直是各大指南推薦的首選方案,由于PR治療的耐受性低和不良反應(yīng)發(fā)生率高,目前PR治療已經(jīng)不再被各大指南推薦。丙型肝炎DAA的出現(xiàn)顛覆了慢性丙型肝炎(簡稱慢丙肝)的治療模式,在全球已經(jīng)替代干擾素成為慢丙肝的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
注:表中信息參考藥物說明書,基因型、肝硬化狀態(tài)等因素導(dǎo)致不同人群存在療效差異,SVR率為整體估算值,不同方案的SVR不宜用于直接比較
所謂大道至簡,復(fù)雜的事情簡單做,簡單的事情重復(fù)做,重復(fù)的事情認(rèn)真做,只要認(rèn)真,離消除丙肝就不遠(yuǎn)了。2018WHO指南推薦的主流方案為:索磷布韋/維帕他韋、索磷布韋+達(dá)拉他韋以及Glecaprevir/Pibrentasvir方案。而隨著索磷布韋/維帕他韋(丙通沙®)的上市,我國慢丙肝的治療已進(jìn)入泛基因型DAA時代。索磷布韋/維帕他韋(丙通沙®)是WHO(世界衛(wèi)生組織)2018、EASL(歐洲肝病研究學(xué)會)2018 、AASLD(美國肝病研究學(xué)會)2018等國際權(quán)威丙肝防治指南一致推薦的泛基因型DAA方案。WHO指南更是推薦應(yīng)用泛基因型DAA方案時無需檢測HCV基因型,為慢丙肝提供了簡單、便捷的治療方案。
在泛基因型DAA方案的普及下,丙肝的治愈率大大提高,然而大多數(shù)患者是有癥狀才就診,或是在非??萍膊【驮\過程中篩查發(fā)現(xiàn),整體而言丙型肝炎就診率低、非專科醫(yī)生認(rèn)知度低。所以除了診斷、治療和隨訪,我們應(yīng)該主動出擊,延伸到預(yù)防和篩查。此前劃重點的HCV感染的高危人群就是我們重點的篩查對象。預(yù)防方面,目前尚無有效的預(yù)防性丙型肝炎疫苗,我們的措施是嚴(yán)格篩選獻(xiàn)血員、推行安全注射和標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防、規(guī)范進(jìn)行有創(chuàng)性操作、對HCV陽性的孕婦避免羊膜腔穿刺等,此外宣傳和健康教育也十分重要。
藥:
這里的藥是指的制藥企業(yè)以及藥物可及性。毫無疑問,治療才是最好的預(yù)防,針對“傳染源”的治療才是最好的預(yù)防。擁有利器DAA,藥物的可及性成為重要的問題。所幸的是DAAs已經(jīng)在中國陸續(xù)上市,但是藥物對廣大老百姓而言并不便宜,目前大部分沒有進(jìn)入醫(yī)保。
有了眾多的藥物,起碼從技術(shù)層面已經(jīng)解決治療問題,可以全面覆蓋基因型、肝硬化失代償、終末期腎病。在藥物研發(fā)、藥物臨床試驗的鋪開、藥品加快審批下,基本上醫(yī)生手中的武器可謂十八般武器俱全,用好這些武器足以讓醫(yī)生御敵的時候成竹在胸。
最近,新版國家基本藥物目錄公布,索磷布韋/維帕他韋(丙通沙®)是一個納入該目錄的口服直接抗病毒的丙肝藥品,用于治療基因型1-6型的慢性丙肝患者,有助于解決丙肝公共衛(wèi)生問題。
大約1000萬人患有丙型肝炎,可以說中國每1萬平方公里上就站著一個丙肝患者,面對如此龐大的患者,光靠患者的合理預(yù)防、醫(yī)生對有癥狀求診患者的治療、諸多藥物的使用顯然是不足夠的。HCV感染數(shù)量的銳減既要減少增量也要去庫存,其斷崖式下降需要全面發(fā)現(xiàn)新病人,需要公共衛(wèi)生事業(yè)系統(tǒng)的支持,需要政府政策的扶持,需要更高層面更高視野的戰(zhàn)略布局。國家發(fā)布了《中國病毒學(xué)肝炎防治規(guī)劃(2017-2020年)》,WHO也發(fā)布了《全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略》,在2018年國家衛(wèi)生計生工作重點任務(wù)第2條預(yù)防控制重大疾病中強(qiáng)調(diào),啟動實施中國2035年終結(jié)結(jié)核病和2030年消除丙型肝炎危害兩大行動,相信在WHO、政府機(jī)構(gòu)、醫(yī)務(wù)工作者、制藥企業(yè)、患者/高危人群的同力合作下,天下再無丙肝的夢想能很快照進(jìn)現(xiàn)實。
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